Experimentelles Gedächtnisupgrade mit ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor)

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Neues Research Chemical Nootropikum für ein besseres Gedächtnis

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ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor) ist ein selektiv und potent wirksames, die Blut-Hirn-Schranke durchdringendes Molekül, welches die sogenannte zelluläre PERK-Signalübertragung hemmt und die Effekte der eIF2α-Phosphorylierung umkehrt.

Auf diese Weise beeinträchtigt ISRIB die Anpassung von Zellen an zellulären Stress, welcher sich durch den sogenannten Unfolded Protein Response im Endoplasmatischen Retikulum äußert, und sorgt dafür, dass “gestresste“ Zellen (in diesem Fall im Gehirn) ihre Kapazität zur Translation (Proteinherstellung) wiedererlangen bzw. aufrechterhalten können.

Aus diesem Einfluss von ISRIB auf komplexe Vorgänge zelluläre Vorgänge im Gehirn ergibt sich eine deutliche Verbesserung der Gedächtnisfunktion (nicht nur bei Nagetieren im Labor).

ISRIB, was für Integrated Stress Response Inhibitor steht, (chemische Bezeichnung: N,N’-((1r,4r)-Cyclohexan-1,4-diyl)bis(2-(4-Chlorophenoxy)Acetamid)) ist eine neuartige, erst im Jahr 2013 entdeckte experimentelle Substanz, welche die Auswirkungen der sogenannten eIF2α Phosphorylierung (und somit Inaktivierung) umkehrt.

Entdeckt wurde ISRIB von einer Forschergruppe an der University of California San Francisco (UCSF) rund um Professor Peter Walter.

Im Small Molecule Discovery Center der Hochschule ging das Team in einem halb-automatischen Prozess eine Bibliothek aus über 100.000 verschiedenen Substanzen durch, um ein Molekül zu finden, welches das Potenzial aufweist, innerhalb von Zellen einen bestimmten biochemischen Signalprozess zu unterbrechen, der sich normalerweise aktiviert, wenn Zellen nicht mehr mit der erforderlichen Faltung von Polypeptidketten in Proteine zurechtkommen.

Zu den Details dieser Signalprozesse und ihrer Bedeutung kommen wir noch im Verlauf des Artikels.

Die Forscher an der UCSF erhofften sich, dass über diesen Wirkungsmechanismus in Zukunft auch bei Menschen die Gedächtnisfunktion positiv beeinflusst werden kann, da diese sogenannte eIF2α-Phosphorylierung auch bei Menschen an der Bildung von Erinnerungen und Speicherung von Informationen im Gedächtnis beteiligt ist.

Daher wurden direkt nach der Entdeckung des ISRIB-Moleküls Labortiere (Mäuse) Tests unterzogen, nachdem sie ISRIB per Injektion verabreicht bekamen.

Nachdem festgestellt wurde, dass die Halbwertszeit des, die Blut-Hirn-Schranke sehr gut überwindenden, Moleküls bei ca. 8 Stunden liegt, wurden Testgruppen von Labormäusen standardisierten Wasserlabyrinth-Tests unterzogen.

Dabei zeigten sich bedeutende nootropische Effekte, da die mit ISRIB versorgten Mäuse die unter dem Wasser liegende Plattform dreimal schneller auffinden konnten als die Kontrollgruppe.

Die Mäuse, welche ISRIB erhielten, konnten sich bei der Wegfindung zudem besser an Hinweise, die in Verbindung mit unangenehmen Reizen stehen, erinnern.

Details zu diesen Tierversuchen und weitere Informationen über ISRIB findet man in der Studie mit dem Titel “Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory“.

Details zu den Wirkungsmechanismen von ISRIB bzw. den Signalprozessen die durch ISRIB beeinflusst werden

Anders als die Forscher der UCSF zuerst dachten, beeinflusst das von ihnen entdeckte Molekül nicht innerhalb der Zellen den biochemischen Signalmechanismus, welcher den sogenannten Unfolded Protein Response bei zellulärem Stress auslöst, sondern wirkt sich in deutlich breiterem Umfang direkt auf den sogenannten Integrated Stress Response aus.

Die Wissenschaft weiss schon seit längerer Zeit, dass bei verschiedenen Organismen mit unterschiedlicher Komplexität, von simpler Hefe bis hin zu Menschen, verschiedene Arten von zellulären Stress Enzymreaktionen auslösen, welche das Protein eIF2α deaktivieren.

Zu diesen zellulären Stressfaktoren gehören beispielsweise ein Überschuss an ungefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum, Erbgutschäden durch UV-Licht, unzureichende Vorräte an Aminosäuren zur Synthese von Proteinen, virale Infektionen oder Eisenmangel.

Diese Stressfaktoren aktivieren verschiedene Typen von Enzymen, darunter das sogenannte PERK bzw. EIF2AK3, welche alle letztendlich eine Phosphorylierung von eIF2α bewirken.

Diese Ansammlung von enzymatischen Signalpfaden, die zur Phosphorylierung von eIF2α führen, wird als ISR (Integrated Stress Response) bezeichnet.

Durch die Deaktivierung (Phosphorylierung) von eIF2α im Zuge dieser zellulären ISR-Antwort auf solche Stressfaktoren kommt es zu einem “systemweiten“ abfallen der Produktionsraten fast aller Proteinarten im Organismus (von denen einige für die Bildung von Gedächtnisinhalten benötigt werden), mit Ausnahme einiger Schlüsselproteine, welche den Zellen dabei helfen, besser mit den Stressfaktoren fertig zu werden.

ISRIB ist nun ein selektiv wirksames Molekül, welches die Signale von PERK hemmt und die Auswirkungen der Phosphorylierung von eIF2α umkehren kann.

Die Bildung von Gedächtnisinhalten ist durch den ISR von Zellen, welche zellulären Stressfaktoren ausgesetzt sind, limitiert und ISRIB hebt diese Limitierung sozusagen auf, indem von den Zellen (im Gehirn) wieder vermehrt Proteine hergestellt werden, welche für die Bildung von Gedächtnisinhalten notwendig sind.

Weitere Studien und Veröffentlichungen zu ISRIB:

 

 

Bisher vorhandene Hinweise zur Dosierung von ISRIB

In den oben angesprochenen Tests wurde den Versuchstieren (Mäusen) per intraperitonealer Injektion (Injektion in die Bauchhöhle) eine Dosis zwischen 2.5 bis 5 mg ISRIB pro Kilogramm Körpergewicht zugeführt.

Die Halbwertszeit von ISRIB im Blutplasma betrug bei den Versuchstieren rund 8 Stunden und die Substanz passierte ohne große Hemmnisse die Blut-Hirn-Schranke.

Daraus ergibt sich also, dass die effektive Dosis bei Labormäusen zwischen 2.5 bis 5 mg/kg liegt (per Injektion verabreicht).

Umgerechnet auf einen Menschen mit 80 kg Körpergewicht würde dies also eine Dosierung für ISRIB von 16 bis 32 mg ergeben.

ISRIB ist in DMSO gelöst auf oralem Weg zuführbar (in anderen Lösungsmedien löst sich ISRIB kaum oder überhaupt nicht).

Eine Injektion von ISRIB ist also nicht zwangsweise notwendig. Bei oraler Zuführung von ISRIB ist die notwendige Dosis aber ggf. höher als bei der Injektionsvariante.

Über Nebenwirkungen von ISRIB ist derzeit nichts konkretes bekannt, unter Umständen kann die Zufuhr von ISRIB laut der Studien dazu führen, dass der Organismus zeitweise anfälliger für Virusinfektionen werden kann.

Anwender- und Erfahrungsberichte zu ISRIB findet man derzeit kaum, bei Longecity im Group Buy-Thread (eventuell falls dieser immer noch PW-geschützt ist mit PW: ISRIB öffnen) gibt es einige Hinweise.